Profilaktyka chorób nowotworowych poprzez zmianę stylu życia: kluczowa rola naszego epigenomu

Niniejsze podsumowanie zaczynamy od złej wiadomości: co drugiemu z nas zostanie postawione w ciągu życia rozpoznanie raka, czyli stwierdzenie występowania nowotworu złośliwego. Dobra wiadomość jest jednak taka, że mniej niż połowa wszystkich pacjentów z rakiem umiera z powodu tej choroby i że co drugiej śmierci z przyczyn nowotworowych można zapobiec. Rak jest zwykle uważany za chorobę genomową spowodowaną nagromadzeniem mutacji punktowych DNA, jak również translokacji, delecji i amplifikacji większych regionów genomowych. Jednak nowotworzenie wiąże się również z nieprawidłowościami w obrębie tożsamości komórkowej, różną reaktywnością na bodźce wewnętrzne i zewnętrzne oraz poważnymi zmianami w transkryptomie, przy czym wszystkie te zmiany wynikają ze zmian w naszym epigenomie. W rzeczywistości większość rodzajów nowotworu złośliwego charakteryzuje się mutacjami zarówno w genomie, jak i w epigenomie. Nowotworzenie zależy od wielu wpływów środowiskowych, w tym od kontroli układu odpornościowego pod kątem występowania komórek nowotworowych. Na wiele czynników środowiskowych działających pro- i przeciwnowotworowo mamy wpływ poprzez decyzje dotyczące stylu życia, takie jak rezygnacja z palenia tytoniu, wybór zdrowej żywności i aktywność fizyczna. Dlatego też profilaktyka antynowotworowa stanowi najskuteczniejszy sposób walki z rakiem.

Styl życia a zgony z przyczyn nowotworowych

Około jedna trzecia zgonów z przyczyn nowotworowych wynika z wyborów dotyczących stylu życia, takich jak wysoki wskaźnik masy ciała, niskie spożycie owoców i warzyw, brak aktywności fizycznej, palenie tytoniu lub spożywanie alkoholu. Jednak tylko w nielicznych przypadkach ustalono jednoznaczne związki między określonymi czynnikami żywieniowymi a chorobami nowotworowymi. Istnieją na przykład przekonujące dowody na to, że u osób z nadwagą i otyłością występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka przełyku, jelita grubego, piersi (u kobiet po menopauzie), trzustki, wątroby i nerek, natomiast osoby spożywające duże ilości alkoholu są narażone na raka jamy ustnej, gardła, krtani, przełyku, wątroby, jelita grubego i piersi. Osoby spożywające duże ilości przetworzonego mięsa są bardziej narażone na ryzyko zachorowania na raka jelita grubego (tabela 1). Wśród dodatkowych czynników dietetycznych zwiększających ryzyko zachorowania na raka wymienia się żywność konserwowaną solą (żołądek) i żywność o wysokim indeksie glikemicznym (endometrium). Ponadto do rozwoju raka wątroby przyczyniają się aflatoksyny. Natomiast czynnikami ochronnymi są pokarmy o dużej zawartości błonnika pokarmowego, takie jak produkty pełnoziarniste, owoce i warzywa (rak jelita grubego) oraz kawa (rak wątroby i endometrium). Co ważne, istnieją przekonujące dowody na to, że aktywność fizyczna zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jelita grubego i piersi (rak endometrium i rak piersi u kobiet po menopauzie).

Tab. 1: Zestawienie czynników związanych ze stylem życia i ryzykiem zachorowania na raka

Płaszczyzna epigenetyczna

Różnicowanie embrionalnych komórek macierzystych (EKM) na wyspecjalizowane typy komórek zachodzi na etapie embriogenezy, w pierwszych tygodniach życia płodu. Ponadto w każdym momencie życia dorosłego człowieka komórki macierzyste występujące w szpiku kostnym, skórze, jelicie i innych tkankach rosną i różnicują się na wyspecjalizowane komórki, które zastępują ubytki komórkowe, np. w układzie odpornościowym lub na obszarze zewnętrznym i wewnętrznym naszego ciała. Płaszczyzna epigenetyczna (rys. 1 u góry) stanowi niezwykle obrazowy model pozwalający zrozumieć mechanizmy molekularne leżące u podstaw decyzji o losie komórek w trakcie ich rozwoju. Różnicowanie komórkowe można porównać do układu dolin pasma górskiego, gdzie komórka (często reprezentowana przez kulę), np. komórka EKM, znajduje się na szczycie i porusza się po istniejących ścieżkach pod wpływem siły grawitacji. Ta ostatnia analogia powinna świadczyć o tym, że ścieżka różnicowania ma wyraźny kierunek. Kieruje on komórkę ku jednemu z kilku możliwych losów, przedstawionych jako doliny, które ulegają zwężeniu w trajektorii ku ostatecznie zróżnicowanym typom komórek. Wzdłuż linii spadku, w punktach rozwidlenia pojawiają się decyzje dotyczące losów komórek. Decyzje te często zależą od ekspresji czynników transkrypcyjnych wyznaczających linię. Po podjęciu decyzji kolejne decyzje komórki zostają ograniczone przez obraną drogę, tzn. w warunkach naturalnych jest to nieodwracalny postępujący proces, w wyniku którego powstają wysoce wyspecjalizowane, ostatecznie zróżnicowane typy komórek, które nie ulegają proliferacji.

Rys. 1. Różnicowanie komórkowe oraz proces nowotworzenia

Model płaszczyzny epigenetycznej Waddingtona służy do zobrazowania plastyczności fenotypowej komórek podczas ich prawidłowego rozwoju, jak również przeprogramowania komórek w procesie nowotworzenia (góra). Proces nowotworzenia jest procesem wieloetapowym, w którym najpierw zdarzenie inicjujące proces kancerogenezy przekształca komórkę w komórkę rakową, która uzyskuje przewagę wzrostową nad komórkami sąsiednimi (dół). Z czasem kolejne „ataki” nadają komórkom kolejne cechy charakterystyczne dla nowotworu złośliwego, które w końcu prowadzą do jego rozrostu i przerzutów.

Nowotwór złośliwy cechuje się niekontrolowaną proliferacją komórek, spowodowaną zdarzeniem inicjującym, takim jak mutacja genetyczna, infekcja wirusem wywołującym nowotwór lub nieprawidłowa reaktywacja czynnika transkrypcyjnego pluripotencji. Mutacje te nazywane są „czynnikami sterującymi rozwoju nowotworu”, jeżeli są w stanie zapoczątkować i rozwinąć proces nowotworowy. Geny sterujące rozwojem nowotworu nazywane są onkogenami, gdy zostają aktywowane przez mutacje punktowe, translokacje lub amplifikacje, natomiast geny supresorowe są to geny, które są inaktywowane przez mutacje punktowe, delecje lub wyciszenie epigenetyczne. Zmutowane geny sterujące rozwojem nowotworu wpływają na homeostazę danej komórki i dają jej selektywną przewagę wzrostową nad sąsiednimi komórkami, czyli przekształcają komórkę. W modelu płaszczyzny epigenetycznej komórka osiąga wtedy stan wyższej entropii (porusza się „pod górkę”), w którym ponownie się rozmnaża i samoodnawia, tzn. ulega odróżnicowaniu w stosunku do swoich normalnych odpowiedników (Rys. 1, góra po prawej). Upraszczając opis procesu nowotworzenia, przekształcona komórka rozrasta się na sąsiednie komórki i zaburza homeostazę i architekturę tkanki (rys. 1, na dole po prawej). Z czasem w przekształconej komórce lub jej następcach dochodzi do kumulacji kolejnych zdarzeń, które nadają jej dodatkowe właściwości, takie jak unieśmiertelnienie, indukcja angiogenezy i innych zmian w mikrośrodowisku guza, a w końcu możliwość ucieczki i powstawania przerzutów. Te zdarzenia obejmują nie tylko mutacje genetyczne w genach nowotworowych, ale również zmiany transkrypcyjne i epigenetyczne.

Powszechnie przyjęty model procesu nowotworzenia sugeruje, że rak rozwija się w wyniku stopniowego nagromadzenia mutacji sterujących, które stopniowo zwiększają tempo proliferacji komórek nowotworowych (rys. 2). Proces nowotworzenia inicjuje normalna komórka, która przekształca się w komórkę nowotworową, tworząc w ten sposób jądro małego łagodnego guza. Przemianę komórkową wywołują albo czynniki środowiskowe, takie jak kontakt z substancjami rakotwórczymi, albo przypadkowe mutacje genetyczne, które często są wynikiem błędów w replikacji DNA.

Rys. 2. Spojrzenie na proces nowotworzenia z punktu widzenia czynników dziedzicznych, środowiskowych oraz genetycznych

U osób dorosłych lite nowotwory złośliwe rozwijają się w wyniku stopniowego narastania właściwości komórek, zwanych cechami charakterystycznymi choroby nowotworowej, co określa się mianem nowotworzenia. Czynniki dziedziczne, takie jak mutacje germinalne, mogą przyspieszyć ten proces. Ponadto czynniki środowiskowe, takie jak wybory związane ze stylem życia w zakresie palenia tytoniu, aktywności fizycznej i diety, modulują proces nowotworzenia, który w swej istocie opiera się na przypadkowych mutacjach genetycznych, często związanych z błędami replikacji.

Tempo mutacji w tkankach, znajdujących się w bezpośrednim kontakcie ze środowiskiem, takich jak skóra, płuca czy okrężnica, zależy w dużej mierze od czynników mutagennych, takich jak ekspozycja na promieniowanie UV lub czynniki rakotwórcze zawarte w dymie tytoniowym i żywności. Co ciekawe, niektóre geny nowotworowe kodują enzymy regulujące metabolizm składników odżywczych i mutacja tych genów może prowadzić do produkcji onko-metabolitów wpływających na enzymy modyfikujące chromatynę.

Ponad 50% współczesnych przypadków zachorowań na nowotwory złośliwe można zapobiec, konsekwentnie wykorzystując komórkową i molekularną wiedzę na temat powstawania nowotworów. W ten sposób można znacznie zmniejszyć liczbę zachorowań na raka poprzez zmianę indywidualnych i zbiorowych zachowań związanych z paleniem tytoniu, otyłością i brakiem aktywności fizycznej. Nawet około jednej trzeciej nowotworów, których główną przyczyną są mutacje genów sterujących, można zapobiec, ponieważ są one wciąż związane z czynnikami środowiskowymi. Koncepcja procesu nowotworzenia zakłada, że przeciwdziałanie jednemu etapowi środowiskowemu w tym wieloetapowym procesie wystarcza w większości przypadków, aby uniknąć groźnej dla życia formy przerzutowej nowotworu złośliwego.

Rys. 3. Wpływ interwencji prewencyjnych przeciwdziałających rozwojowi nowotworów złośliwych

Wieloetapowy proces nowotworzenia (oś y) sugeruje, że im wcześniej w życiu (oś x) podejmuje się działania profilaktyczne w celu zapobiegania nowotworom, tym bardziej są one skuteczne (wskazuje na to mniej strome nachylenie). W idealnej sytuacji proces powstawania nowotworu złośliwego powinien zostać przerwany przed wystąpieniem stadium przednowotworowego, ale nawet po zdiagnozowaniu raka zabiegi profilaktyczne mogą opóźnić postęp choroby i śmierć.

Profilaktyka nowotworowa

Głównym celem profilaktyki nowotworowej jest powstrzymanie rozwoju raka do końcowego stadium inwazyjnego, potencjalnie śmiertelnego nowotworu złośliwego z przerzutami. Ponieważ proces wieloetapowego nowotworzenia wymaga czasu, profilaktyka jest tym skuteczniejsza, im wcześniej się ją rozpoczyna (rys. 3). Profilaktyka nowotworowa albo całkowicie zapobiega wystąpieniu w ciągu życia guza o możliwej do wykrycia wielkości, albo przynajmniej znacznie opóźnia jego wystąpienie. Interwencje profilaktyczne mają sens nawet po zdiagnozowaniu nowotworu złośliwego, ponieważ mogą spowolnić jego rozwój. Co ciekawe, zmiany przednowotworowe mają wręcz potencjał do cofania się, co może sprawiać wrażenie zjawiska spontanicznego, ale w rzeczywistości stanowi efekt skuteczności działań zapobiegawczych, wynikających z działania układu odpornościowego. Tak więc aktywacja układu odpornościowego, np. poprzez zwiększenie aktywności fizycznej, stanowi prawdopodobnie najskuteczniejszy środek zapobiegawczy na wszystkich etapach choroby nowotworowej.

Niniejszy tekst powstał jako rezultat konferencji współorganizowanej przez EIT Food i prezentującej obszary rozwoju innowacyjnych rozwiązań w branży żyw-nościowej i biotechnologicznej, które mogą mieć zastosowanie w profilaktyce i wsparciu terapii chorób nowotworowych. EIT Food jest wspierany przez Euro-pejski Instytut Innowacji i Technologii – instytucję Unii Europejskiej.

ZOBACZ PEŁEN RAPORT: 

DIETA A PROFILAKTYKA I WSPOMAGANIE LECZENIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH: FAKTY, MITY I PERSPEKTYWY